Passion Psycho

I/ Définitions

Dépendance (OMS) : usage répétée, compulsif d’un médicament ou d’un produit non médicamenteux pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (syndrome de sevrage).

Etat de neuroadaptation produit par l’administration répétée d’un produit avec une nécessité de poursuivre la prise du produit pour prévenir l’apparition d’un état de sevrage.

Addiction (assuétude : asservissement par le corps) : forme extrême de pharmacodépendance caractérisée par un besoin irrépressible de prendre la substance et une perte totale au contrôle de sa consommation.

II/ Renforcement et renforçateurs

Engagement dans certains comportements : survie de l’espèce.
Comportements renforçant qui induisent du plaisir (ex : boire, manger, se reproduire), donc répétition de ces comportements nécessaires à la survie de l’espèce.
renforcement répétition du comportement
activation du système de renforcement (récompense)

Conditionnement instrumental : procédure d’apprentissage dans laquelle l’apparition ou le retrait d’un événement particulier, le renforçateur, de façon contingente à un comportement particulier (action, réponse) modifie la probabilité de réapparition de ce comportement.

De manière générale, le renforçateur = événement important pour l’organisme.
Nature : appétitive (nourriture, eau) / aversive (choc électrique)   
(Valeur affective du renforçateur)

Renforcement : hausse de la probabilité de réapparition d’une réponse.

Renforcement positif : la présentation d’un renforçateur appétitif lorsque l’animal émet une réponse comportementale donnée (entrainement de récompense).

Renforcement négatif : retrait d’un renforçateur aversif lorsque l’animal émet une réponse comportementale donnée (entrainement d’échappement ou évitement).


Conditionnement instrumental : apprentissage d’une réponse opérante

Boite de conditionnement instrumental (boite de Skinner).
On doit motiver l’animal par rapport à une récompense (ex : affamer pour nourriture).
Appui sur un levier (entrainement à la mangeoire, renforçateur = nourriture)
Doit mettre museau dans le trou


Programme de renforcement qui n’imposent aucune contrainte sur le débit de réponse du sujet




Programme à renforcement continu        Programme à renforcement intermittent
PRC (CRF)                        

Prog à rapport                  Prog à intervalle

Rapport fixe (FR)    Rapport variable (VR)      intervalle fixe (FI)  intervalle variable (VI)
Fr5 : 5 appuis = 1 pastille    VR5 : en moyenne 1 pastille     
FR1 : chaq X un renforcement     ts les 5 appuis
(Pareil que prog continu)

III/ Le système de renforcement :circuit de la récompense

1950 : OLDS et MILNER
Système mésocorticolimbique (DA) : départ aire tegmentale ventrale (ATV) qui projette vers le noyau accumbens et le cortex préfrontal.

Autostimulation (chez l’animal)

Implantation d’une électrode de stimulation (neurochirurgie stéréotaxique, coordonnées cerveau souris/rat, sutures selon les axes, sous anesthésie pr atteindre régions voulues grâce  à cet atlas).

Réponse (appui sur le levier ou museau dans le trou) : stimulation intracérébrale. Augmentation du nombre de réponse donc stimulation intracérébrale = renforçateur appétitif.

IV/ Etude des effets renforçateurs des substances chez l’animal (rat, souris)

1) L’autoadministration

Autostimulation

Seuil d’autostimulation : petite fréquence de la stimulation qui entraine un comportement d’autostimulation.

En général, doses répétées induisent une baisse du seuil d’autostimulation.

Amphétamine :
Groupe 1 : 5 mg/kg/jour (n=8)
Groupe 2 : 10 mg/kg/jour (n=7)
Groupe 3 : saline (chlorure de sodium) (n=8)

On détermine le seuil d’autostimulation pendant 5 jours.

Groupe 3 aucune différence mais chez groupes 1+2 baisse du seuil d’autostimulation.

Révélateur de l’état hédonique du sujet (plus le seuil est bas, - on a besoin de stimuler pr activer le système d’autostimulation, donc plaisir + rapide).

Puis on retire les pompes :
Groupe 3 pas de variation, toujours le même seuil d’autostimulation
Groupe 1 + 2 : hausse du seuil, animaux ont besoin de stimulation + intense du système (Anhédonie)

Autoadministration (not intraveineuse)

Les rats s’autoadministrent presque toutes les drogues (sauf les hallucinogènes).
Levier = dose substance (cathéter relié à un système d’administration) = renforçateur appétitif (conduit la réadministration).


Support neuroanatomique et neurochimique des effets renforçant des drogues (pour voir quels facteurs sont + impliqués dans la consommation de substance).

Valeur hédonique de la substance : breaking point (point de rupture), mesure de l’intensité du désir de consommer (craving).
(Nombre d’appui pour avoir une administration d’une dose, + point de rupture est élevé + l’intensité de désir est grande).
Expé : cocaïne > 150 appuis, nicotine environ 10 appuis, d-amphétamine environ 150 appuis.

Extinction : quand l’animal appui -> plus de conséquences -> arrête d’appuyer (en tout cas baisse normalement).

Etude de la rechute : après extinction, on étudie comment des facteurs connus pour induire la rechute chez l’homme permet la réinstallation du comportement.

Autoadministration -> drogue + choc électrique -> consommation malgré les conséquences ?

Diminution de la valeur renforçante d’une substance.

2) Test de préférence de place

Association d’un contexte et des effets interactifs de la substance (état interne) = conditionnement classique.

Boîte de 3 compartiments :    (2 grands (A et B) et un petit (compartiment de transition)
3 compartiments fermés
Petit ouvert donc accès à l’ensemble

A+B = sols différents, odeurs différentes et des couleurs différentes.

a-3 compartiments accessibles, animal préférence pour l’un ou l’autre ? (mesure du temps passé dans chaque compartiment)
b-Portes fermées, injection substance étudiée quand l’animal est dans le compartiment A
c-Injection de chlorure de sodium (NaCl) (ce dans quoi on dissout la substance) dans le compartiment B et on le laisse le même temps dans le compartiment que la veille pour le A (comme ça on sait que c’est lié à la substance et non à l’injection)
d-Portes ouvertes : mesure du temps passé dans les 2 compartiments

Si + temps compartiment A = substance : renforçateur appétitif (espère retrouver cet état interne)
Préférence B = état interne aversif donc substance = renforçateur aversif
Si égalité : la substance n’est pas un renforçateur

On utilise cette situation pour étudier l’effet appétitif des drogues + effet aversif du syndrome de sevrage.

Effet aversif du syndrome de sevrage

BECHARA et al (1995)

Hausse de la libération de dopamine dans le noyau accumbens.











1) Psychostimulants : amphétamine et cocaïn

Bloqueurs de transporteurs donc hausse DA dans le noyau accumbens (donc effets sur les terminaisons pré-synaptiques)

2) Nicotine

Récepteurs nicotiniques sur
- Éléments pré-synaptique DA donc hausse libération DA
- Corps cellulaires neurones DA : activation neurones DA donc hausse DA
- Terminaisons cholinergiques (autorécepteurs) dc hausse ACH donc activation des neurones DA
- Position pré-synaptique sur fibres, terminaisons glutamatergiques donc activation des neurones DA.


3) Morphine, Héroïne
Stimulation du système de la dopamine, mais par un mécanisme indirect, en diminuant le contrôle des neurones GABA sur les neurones à dopamine.

2) THC
Freine l’activité des interneurones GABA, dont la fonction est de freiner la production de dopamine, ce frein du frein permettant à la concentration de dopamine de monter.

tous activent les neurones dopaminergiques = effets appétitifs des drogues.


Bases neurobiologiques des effets appétitifs des psychostimulants

Etude lésionnelle : lésion des neurones DA de l’ATV (toxine).
Anhédonie intense, seuil d’autostimulation élevé.

Disparition des effets qui induisent une préférence de place et ne s’administrent plus la d-amphétamine = plus d’effet appétitif.

Etude de souris transgéniques : souris dépourvues de transporteur Da. Il ne devrait plus y avoir d’effets de la d-amphétamine puisqu’elle bloque les transporteurs DA.
plus d’effets psychostimulants mais les animaux continuent à s’auto administrer les substances (cocaïne et d-amphétamine).
Effet appétitif chez ces animaux transgéniques seraient liés par les transporteurs à la noradrénaline.

Effet appétitif passe par le circuit DA par la voie cortico-limbique.

VI/ Addiction chez le rat ? Etude de DEROCHE-GAMONET et al (2001)

Autoadministration = effet appétitif des substances
Addiction différent de la prise de drogue, addiction que chez 15-20% des consommateurs = maladie chronique = rechute dans 90% des cas.

Est-ce que la consommation volontaire chez le rat amène à une addiction chez cette espèce ?
3 critères de diagnostics (DSM IV) :
Difficulté à arrêter la prise de drogue ou à limiter sa consommation
Motivation élevée pour la recherche de la drogue et sa consommation
Consommation malgré les effets néfastes

Autoadministration cocaïne pendant 3 mois, réponse : museau dans un trou.
FR5 : 5 réponses pour induire la délivrance d’une dose de cocaïne (association d’un stimulus lumineux blanc avec la délivrance de la cocaïne).

1ier critère : difficulté à arrêter la prise de drogue ou à limiter sa consommation
Cocaïne pas disponible tout le temps. Discrimination chez les sujets normaux : lumière
bleue –nourriture, chez sujets drogués discrimination mais va quand même au trou.

2ième critère : motivation élevée pour la recherche de la drogue et sa consommation
Augmentation du nombre de réponse pour que la cocaïne soit délivrée. FR5 -> FR1585 : on détermine le point de rupture pour chaque individu.

3ième critère : consommation malgré les effets néfastes
Délivrance de cocaïne associée à celle d’un choc électrique.
FR1 : lumière bleue (drogue dispo) -> appui -> lumière verte = choc électrique
FR5 : lumière bleue -> 5 appuis -> lumière verte = choc -> lumière blanche -> cocaïne


Après 3 mois, rechute : rechute après une période d’abstinence (5 et 30 jours).

Rechute induit par :
très faible quantité de drogue
présentation d’un stimulus conditionné qui à été associé avec la délivrance de drogue (lumière blanche)

Recherche de drogue.

Classification en 2 populations en fonction de la rechute :
Plus haut taux de rechute HRein (reinstalement)
Plus bas taux de rechute LRein
(Même traitement mais tous les animaux n’ont pas le même comportement)

1ère critère :
13 jours : pas de différence entre les 2
38 et 56 jours : low = pas d’appui quand la drogue n’est pas disponible
high = appuis importants

2ième critère : low : point de rupture = 50
Highe : point de rupture = 400 (peut appuyer 400 fois même si rien)

3ième critère :
38 jours : low = peu appuis quand choc (20 %)
high = 60 % d’appuis quand choc


Rechute : à faibles doses de cocaïne :
low = appuis n’augmentent pas en fonction de la dose administrée
high = 1,6 dose = + 200 appuis alors que pas de pastille

Comportements animaux différents, recherche de drogue même quand pas disponible, réponse malgré les conséquences néfastes =+ beaucoup de travail pour en avoir.

Distinction au fur et à mesure du temps après environ 2 mois d’autoadministration
3 critères = 17,2 % des rats présentent une addiction
(44% = 0 critère, 27,6% = un critère, 13,8 % = 2 critères)

Interaction entre niveau d’exposition à la drogue et le degré de vulnérabilité du sujet.

Exposition à la substance en interaction avec l’environnement du sujet + vulnérabilité du sujet pourraient expliquer que seuls ces sujets sont touchés.

VII/ Addiction et vulnérabilité individuelle

1) Prédisposition génétique

Certaines souches de rats s’autoadministrent + que d’autres.
Chez l’homme, on a regardé si lie entre un sujet toxicomane et sa famille.
Etudes sur des jumeaux : il y a une vulnérabilité génétique + facteurs environnementaux, familiaux.
(Jumeaux adoptés pr écarter les facteurs environnementaux)

Hypothèse : plusieurs gènes impliqués, prédisposant le sujet.

2) Prédisposition acquise

Pendant le développement par exposition à certains agents environnementaux, viraux, toxiques.

a.Exposition à certaines drogues

Vulnérabilité en fonction de l’âge ?

ADRIANI et al (2003)
Nicotine chez le rat
Pendant 10 jours :
avant adolescence = + appui, + effets pour consommation à la nicotine + préférence de place
Après adolescence
Contrôle

Test = administration de la nicotine chez adulte.

Récepteur du gène nicotinique réceptionne + chez le groupe avant adolescence. Modification durable du système.
b.Stress et glucocorticoïdes

Axe HPA (hyptohalamo-adénohypophyso-surrénalien), axe corticotrope.



Stress (choc électrique, affame) facilite l’autoadministration, aussi un facteur de rechute.

Glucocorticoïdes et système mésolimbique.

Rétrocontrôle : quand il y en a trop ça s’arrête (rétrocontrôle négatif = baisse de la libération)
Quand retour à l’état d’équilibre rétroaction s’arrête.

Quand stress chronique : dysfonctionnement de cet axe, perte rétrocontrôle, augmentation de la concentration en glucocorticoïdes dans le sang.


Implication d’un système dans les processus de renforcement

3 critères :
son activité (du système) augmente en réponse à des renforçateurs appétitifs
sa lésion ou son activation doit respectivement augmenter ou baisser les comportements en réponse à des renforçateurs appétitifs
son activation doit induire des effets renforçateurs (autostimulation, autoadministration)

Implication des glucocorticoïdes dans le processus de renforcement.

Stimulation de la libération de DA dans le noyau acumbens.


Rôle de l’axe et des glucocorticoïdes dans l’addiction


vulnérabilité individuelle : différences interindividuelles spontanées : dans une population de rats, sélection de 2 types d’individus en fonction de leur réponse à un nouvel environnement : HRS et LRS (faible)
vulnérabilité induite par le stress

Chez animaux soumis au stress + LRS :
Réponse locomotrice aux psychostimulants + importante
Augmentation de l’autoadministration de drogue
Dysfonctionnement de l’axe HPA : sécrétion prolongée de glucocorticoïdes en réponse au stress.

VIII/ Modèles de l’addiction

1) Modèles du renforcement négatif

Renforcement négatif : drogue consommée pour éviter les effets aversifs du syndrome de sevrage.
Syndrome de sevrage : renforçateur aversif.
L’absence de renforçateur aversif augmente la réponse qui y conduit.

Limites :
Certaines substances ne provoquent pas de syndrome de sevrage sévère mais sont très actives
Certaines substances induisent une tolérance et un syndrome de sevrage mais ne conduisent pas à une utilisation compulsive (ex : certains antidépresseurs tricycliques)

=> Faible corrélation entre sévérité du syndrome de sevrage et leur force renforçante.

2) Modèle du renforcement positif

Renforcement positif : drogue consommée pour effets euphorisants qu’elle procure.
Présentation d’un renforçateur appétitif augmente la réponse qui y conduit.
Drogues = renforçateurs appétitifs.
Relation de causalité entre « vouloir » et « aimer » la drogue (craving/liking).

Limites :
consommation augmente mais pas le plaisir induit par une drogue
Pas forcément de relation de causalité entre craving et liking

3) La sensibilisation de l’incitation « the incentive-sensitization theory »

ROBINSON et BERRIDGE (1993, 2000)

Phénomène de renforcement à 2 composantes :
l’une impliquée dans l’impact hédonique d’un renforçateur (effet euphorisant des drogues, liking)
l’autre impliquée dans l’attribution d’une valeur affective attractive au renforçateur ou aux stimuli associés à ce dernier (wanting, c’est celui là qui change d’après la théorie).

Système de l’incitation (motivation) : cible commune à toutes les drogues
Consommation répétée de drogue sensibilise ce système
Les circuits sensibilisés ne soutiennent pas les effets euphorisants des drogues mais les effets d’incitations conduisant à la recherche et à la consommation compulsives.

Drogue devient de +/+ attractive et dc de +/+ capable de contrôler le comportement.

Arguments :
sensibilisation des effets renforçant des drogues (augmentation du pouvoir renforçant de la drogue)
Sensibilisation des effets psychomoteurs des drogues (hausse de l’activité locomotrice)
Les effets de la sensibilisation sont aspécifiques (tout type de renforçateur va devenir + attractif que si le sujet n’avait pas consommé de drogue)
(Rats -> + comportement approche chez femmes sans + de comportements copulatoires après injection de drogue, la femelle devient + attractive que la normal).

4) Apprentissage aberrant : apprentissage des habitudes

R-O (réponse-outcome) perte de l’évaluation de la conséquence
puis
S-R (stimulus-réponse)

La dévaluation du renforçateur n’aura pas d’effet.

5)Déficit de l’inhibition de l’action (hausse de l’impulsivité)

Réponses à des moments inappropriés, drogues -> sujet incapable d’inhiber les actions.