Passion Psycho

La pharmacologie est l'étude des substances actives tel que les psychotropes au niveau du cerveau.
Pharmacologie : on étudie les interactions entre des substances biologiquement actives (drogues, médicaments) et les organismes vivants.

Médicament : Toute substance possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que toute substance pouvant être administrée en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions organiques.

Effet d’un médicament est lié à l’interaction avec son site d’action spécifique :

• récepteurs

• enzymes

• protéines de transport

• canal ionique

…

=>substances sont toutes des protéines.

Une cible spécifique implique une reconnaissance mutuelle entre la source et la cible, elle permet l’interaction et l’action du médicament, le médicament doit avoir une certaine affinité avec son site d’action.


Interaction   <-     Médicament

|->Site d’action

|->Effet pharmacologique

|->Effet thérapeutique

->Différent

L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes de signalisation intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle).
Cet effet pharmacologique est suivi généralement d’un effet thérapeutique. Il est important de bien dissocier l’effet pharmacologique de l’effet thérapeutique. Par exemple, par définition, les antiagrégants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique correspondant à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. L’effet thérapeutique qui résulte de cet effet pharmacologique est de diminuer le risque de thrombose et d’embolie artérielles. La mise en évidence de l’effet thérapeutique est du ressort de la pharmacologie clinique (les essais cliniques).

I/ La pharmacocinétique

Ce que l’organisme fait sur le médicament, étude du devenir du médicament dans l’organisme.

1) L’absorption

Médicament administré -> compartiment sanguin (selon la forme du médicament et sa voie d’administration).

Absorption :

• Médiate : à l’extérieur de l’organisme

Voies d’administration :

• cutanée

• digestive (oral : passe à travers les muqueuses puis digestif notamment intestinal, donc passage d’un épithélium (bouche ou tube digestif par exemple) donc la substance doit être liposoluble (à travers les lipides) et ne doivent pas être dégradés trop vite par les enzymes digestives).

• Immédiate : directement dans le liquide extracellulaire

Voies d’administration :

• sous-cutanée (pas souvent utilisé même chez l’animal, très douloureux).

• Intra musculaire (pas souvent utilisé chez l’animal, si le muscle est contracté c’est douloureux).

• intra péritonéale (très souvent chez l’animal) injecte dans la cavité abdominale qui entoure les viscères, surface importante très vascularisée donc passe très vite dans le sang.

• Intra cérébroventriculaire (souvent chez l’animal) pour passer la barrière hémato-encéphalique.

• Pas de phase d’absorption : directement dans le compartiment sanguin (intraveineuse). Effet très rapide, temps de latence = 15 secondes. Danger si on injecte trop rapidement. (pas très souvent utilisé chez l’animal).

2) Du sang aux cibles

a. Distribution des médicaments dans l’organisme

Répartition du médicament dans l’ensemble des tissus. Distribution par voie sanguine, passage à travers les membranes plasmiques (diffusion).

Capacité d’absorption d’un médicament : quotient entre la quantité absorbée et la quantité présente dans l’intestin.

Donc la distribution dépend :

• Capacité du médicament dans l’ensemble des tissus

• Autres facteurs :

Liaison aux protéines plasmatiques (dans le compartiment sanguin)

Protéines + Médicament ↔ Protéines – Médicament

Une fois lié peut devenir une libre = liaison réversible. Une partie libre et une partie liée. Cette liaison répond à la loi de masse.

Quand quantité liée : ne  peut pas être distribué (passe pas les tissus) et pas actif
Quand quantité libre : passe les tissus, donc il y’a moins en moins de libre au fur et à mesure dans le sang.

Loi de masse :

• Quand beaucoup de libres : favorise la liaison
• Quand beaucoup de liés : favorise la « déliaison », ça redevient libre

=>Augmentation de la durée de vie du médicament (selon comment se lie, soit passage rapide dans les tissus, soit passage lent).

• Le débit sanguin local (au niveau des différents organes). Va amener +/- rapidement à 1 organe mais aussi élimination +/- rapide.

• Les barrières : contrôle ce qui entre ou pas dans l’organe.

Ex : la barrière hémato-encéphalique (BHE) contrôle ce qui va atteindre le cerveau (constituée de cellules endothéliales serrées). Seulement effets périphériques du médicament parce qu’il ne passe pas).

Exemple d’application :

traitement de la maladie de Parkinson. L-DOPA + inhibiteur de l’enzyme de synthèse de la dopamine qui ne passe pas la BHE. L-DPOA transforme en dopamine partout donc pour enlever es effets secondaires on administre l’inhibiteur, L-DOPA passe, donc agit localement après BHE, transformation dopamine.

• Le phénomène de redistribution : si + de médicaments dans tissus redistribue au sang (de la plus grande masse vers – grande donc redistribution). Attiré par la grande vascularisation puis se redistribue.

• Le stockage par des tissus : ex tissus adipeux, relargage de la substance contenu dans le tissu, dans la graisse (attention au danger, si réinjection tout en croyant que la substance avait disparu danger de mort (possible overdose).

b. Biotransformation (métabolisme)

Biotransformation : transformation du médicament par une réaction enzymatique en un ou plusieurs métabolites qui peuvent être actifs ou inactifs (actif = avoir un effet biologique, savoir en quoi il est dégradé).

Métabolisme :

souvent atténuation des effets pharmacologiques
souvent 1ière phase d’élimination (dégradé en composés solubles dans l’eau qui facilite l’élimination)
organe principal : foie (quand administration orale : effet du 1er passage hépatique (foie, doit pas être trop importante car 1ière sinon plus de substance) avant passage dans circulation sanguine).
Prodrogue : substance non active, elle se transforme à l’intérieur de l’organisme (capable de contrôler la quantité de substance).

c. Elimination

En nature ou après transformation
Voie principale : rénale (urines)
Mais aussi : excrétion hépatique et rejet dans la bile (fèces) ou voies annexes (respiratoire, salivaire, sudoripare)

II/ Pharmacodynamie

Interaction médicament – site d’action.

La caractérisation pharmacodynamique d’un nouveau médicament comprend 3 phases :

• étude de l’affinité de cette substance pour son site d’action (liaison ligand-récepteur).

• étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (courbe dose-réponse).

• étude de la sélectivité de la molécule.

1) Liaison ligand-récepteur

Récepteur : une protéine capable de se fixer de manière spécifique à une molécule.

Ligand : une molécule capable de se fixer de manière spécifique à un récepteur.

a. Les différents types de récepteurs

• Récepteurs membranaires dans membranes cytoplasmique

Récepteurs ionotropes (récepteurs canaux)

Ils sont transmembranaires (traversent de part et d’autre la membrane). Site récepteur se trouve du côté du extracellulaire et ça modifie ce qui se passe dans la cellule. Passage d’ions par le canal. Quand le ligand se lie sur le site récepteur modifie l’état d’ouverture du canal donc modification du flux d’ions -> modification du potentiel de membrane (donc PPSE ou PPSI).

Du plus concentré vers le – concentré, le positif attiré par le négatif alors que le positif et le positif s’opposent => force électrochimique (équation de Nernst).

Récepteurs métabotropes (quand liaison modification du métabolisme)

Récepteur métabotrope lié à la protéine G, il y a 2 familles : protéine G stimulatrice ou inhibitrice. On la trouve sous 2 formes : inactive ou active.
Inactive quand le ligand n’est pas fixé au récepteur = GDP quand liaison active = GTP.
(« G » parce que lie un nucléotide à guanine -> GDP ou GTP (un phosphate de + associé au nucléotide).
GTP = modification d’une enzyme (protéine qui catalyse une réaction) présente dans la cellule (la protéine G stimulatrice augmente l’activité de l’enzyme).
L’enzyme transforme A en B donc il y a plus de transformation avec G activatrice, il y a + de B dans la cellule, B = 2nd messager (dc + de 2nd messager dans la cellule). Le 2nd messager peut modifier une enzyme ou un canal => métabolisme modifié.
Signalisation intracellulaire.

Protéine G =     αβδ α se sépare de beta gamma GTP

Alpha lie la guanine

GDP

Soit protéine G soit le 2nd messager qui modifie l’état d’ouverture du canal.

Récepteurs enzymes 2 parties :

Un site récepteur
Une activité enzymatique
Donc quand le ligand se fixe, modification de l’action enzymatique.

• Les récepteurs intracellulaires

Agit avec les hormones. Dans le cytoplasme, dans la cellule ou associé à l’enveloppe nucléaire. Translocation du complexe dans le noyau, rentre dans le noyau ADG (gène qui code pour une protéine, information passe du noyau au cytoplasme, synthèse de l’ARNm, sort dans le cytoplasme). Transcription démarre sur le promoteur du gène, quand le complexe récepteur ligand se fixe sur région promotrice -> activation synthèse protéine par ARNm.

b. Données théoriques de la liaison d’un ligand à son récepteur

1ère chose à voir : est-ce que le ligand peut se lier au récepteur ?

Liaison :

- spécifique (le ligand se lie à son récepteur)
saturable (quand tous les récepteurs liés aux substances, peut plus faire de liaison)

Si la liaison est non spécifique elle est insaturable.
La liaison ligand-récepteur est une réaction réversible, l’étude de cette liaison utilise un modèle dit loi d’action de masse, modèle proposé au début du XXième siècle :

Modèle : loi de l’action de masse.

k1 = constante de vitesse d’association
k-1 = constante de vitesse de dissociation
[L] = concentration de ligand libre
[R] = concentration de récepteur libre
[LR] = concentration de complexe ligand-récepteur

k1->
[L]+[R]          [LR]
<-k-1

A l’équilibre, selon la loi d’action de masse.
kD = constante de dissociation à l’équilibre (affinité)
kD caractérise la liaison du ligand avec son récepteur ; c’est la concentration de ligand nécessaire pour obtenir la moitié de l’occupation des récepteurs.
k1 x [L] x [R] = k1 [LR] donc kD = k-1/k1 = [R] x [L] / [RL]

Si la moitié des récepteurs est occupé : [R] = [RL] (il y a autant de récepteurs libres que de récepteurs occupés) alors kD = [L]
Plus le kD est petit plus d’affinité est bonne. Il faudra beaucoup moins de substance pour occuper beaucoup de récepteur.


Selon cette théorie, basée sur la loi d’action de masse, l’effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l’effet maximal serait obtenu pour 100% de récepteurs occupés.
En fait l’expérience a montré que cette théorie n’est pas exacte puisque l’effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés. En général, l’occupation d’une faible proportion de récepteurs suffit pour obtenir l’effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont dits récepteurs de réserve. Ces théories bien que biologiquement inexactes, sont encore utilisées pour caractériser les récepteurs, elles ont permis de découvrir l’existence de récepteurs qui a été confirmée par la suite par la biologie moléculaire.

c. Approche expérimentale : technique de liaison spécifique au récepteur

• ligand repérable (radioactif)

• préparation membranaire contenant des récepteurs (ou coupe de tissus)

Cette technique de liaison spécifique au récepteur permet de définir l’affinité d’un nouveau ligand pour des sites de liaison spécifiques (récepteurs), c’est à dire la capacité de fixation du ligand à son récepteur.. Cette technique n’étudie que le site de fixation du ligand et pas la réponse biologique ou pharmacologique. Elle ne permet pas de définir l’activité du ligand. Il existe deux types de méthodes d’étude de la liaison du ligand au récepteur : la méthode de saturation et la méthode de déplacement.

• Méthode de saturation

A partir d’un homogénat tissulaire ou d’une préparation cellulaire ou membranaire contenant le récepteur à étudier et une concentration connue d’un ligand radiomarqué (3H , 14C , 125I sont les isotopes radioactifs les plus utilisés), il est possible de définir une liaison dite totale qui correspond à la somme de la liaison du ligand à son récepteur (liaison spécifique à forte affinité) et à d’autres sites de liaison à faible affinité (liaison non spécifique).

La liaison non spécifique est mesurée en présence d’une quantité de ligand non radioactif (ligand froid) suffisante pour empêcher la fixation du ligand radioactif sur ses sites spécifiques. La liaison spécifique correspond à la différence entre liaison totale et liaison non spécifique et permet de définir l’affinité du ligand pour son récepteur.

A partir de cette expérience de saturation, il est possible de déterminer la constante de dissociation (KD) qui traduit l’affinité du ligand pour ce récepteur et le nombre maximal de sites (Bmax) de fixation.

L’utilisation de concentrations croissantes de ligand radioactif permet de construire une courbe de saturation.

• Méthode de déplacement

Les expériences de déplacement (ou de compétition) permettent de déterminer l’affinité d’un ligand non radioactif. Ceci permet d’étudier de nombreuses molécules non radiomarquées et de les comparer entre elles dans des conditions expérimentales strictement identiques. Les expériences de compétition sont réalisées en présence d’une concentration fixe de ligand radioactif et de concentrations croissantes du ligand non radioactif à étudier. Ce type d’expérience permet de déterminer l’IC50.

En fonction de la concentration variable du nombre d’entité récepteur – ligand radioactif baisse quand il y a augmentation de ligand non radioactif.

A meilleur affinité car besoin de – ligand pour déplacer la liaison.

IC50 = concentration de ligand non radioactif nécessaire pour déplacer 50% de la fixation totale du ligand radioactif.
Plus l’IC50 est faible plus l’affinité du ligand non radioactif est élevée.

=>Développement de médicaments
=>Détection de nouveau ligand avec une sélectivité d’interaction
=>Etude de la fixation d’un nouveau ligand : prédiction du profil pharmacologique et donc sélection des substances en fonction d’un objectif donné.

En conclusion :

Cinq critères doivent être satisfaits pour qu’un site de liaison corresponde à un site récepteur :
• la saturabilité : la liaison spécifique d’un ligand donné est saturable car elle correspond à un
nombre de récepteurs défini ; par opposition, la liaison non spécifique n’est pas saturable

• la réversibilité : la fixation du ligand radioactif doit pouvoir être reversée par l’addition d’une grande quantité du ligand non radioactif

• l’affinité du ligand pour le récepteur doit être élevée avec une constante de dissociation de l’ordre de la nanomole par litre (nmol/l)

• la stéréospécificité : on doit retrouver au niveau du récepteur l’activité préférentielle d’un isomère optique si elle a été démontrée au niveau de l’effet pharmacologique

• l’effet pharmacologique du ligand doit être obtenu avec des concentrations compatibles avec son affinité.

Si ces cinq critères sont satisfaits, le ligand étudié marque bien un récepteur sinon il ne s’agit que d’un site de fixation sans activité pharmacologique.

2) Approche expérimentale et fonctionnelle : courbe dose-réponse

a. La courbe dose-réponse

Effet pharmacologique (E) mesuré pour des doses croissantes de la substance étudiée :

• in vivo chez l’homme ou l’animal

• organe isolé (modèles ex vivo, par exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées)

La recherche de la relation dose-réponse d’une molécule est indispensable pour obtenir une information quantitative sur l’importance de l’effet pharmacologique et pour comparer entre elles différentes molécules.

Effet :

• en pourcentage de l’effet maximum

• en valeur absolue (ex : nombre de battement du cœur / minute)

Données logarithmiques, intérêt du log : pour le temps, avoir une représentation + tassée (ex : même distance entre 0 et 1 et 1 et 10 qu’entre 10 et 100).

Dose seuil : + petite dose qui induit un effet pharmacologique qu’on peut mesurer.

Doses efficaces : toute augmentation de la dose à partir de la dose seuil entraine une augmentation proportionnelle d’effet.
=>Relation linéaire dose-réponse.

+ la pente est forte = augmentation de l’effet – maniabilité (dès qu’augmente un peu la dose, forte augmentation de l’effet).

Si met + que dose effet max -> effets non spécifiques (aggrave d’autres choses ou changements).

A partir de la dose seuil et jusqu’à la dose donnant l’effet maximal, pour toute augmentation de dose, il y a une augmentation proportionnelle de l’effet pharmacologique. La relation est linéaire, la pente de la droite est une caractéristique de l’activité de la molécule : plus la pente est forte (raide), plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l’effet ce qui confère une plus ou moins bonne maniabilité du médicament.

Pour des doses supérieures à la dose qui provoque l’effet maximal : le plateau de l’effet est atteint : l’augmentation de la dose n’entraîne pas d’augmentation de l’effet pharmacologique. Au delà de la dose qui donne l’effet maximal, toute augmentation de dose est inutile car l’effet pharmacologique ne sera pas augmenté, cette augmentation de dose expose à la survenue ou à l’aggravation d’effets indésirables.
La courbe dose-effet est utilisée pour décrire un effet pharmacologique. En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants).

b. Agoniste

Un ligand peut-être défini comme agoniste (vis-à-vis d’un récepteur).

Agoniste : toute molécule, qui après sa liaison spécifique à un récepteur, provoque un effet comparable à celui du ligand endogène (intérieur du corps).

• Efficacité de l’agoniste : effet maximal induit par cet agoniste (Emax).

• Puissance de l’agoniste : évaluée grâce à la DE50 (dose efficace 50) 50 % de l’effet max. Plus la DE50 est petite meilleure est la puissance.

Effet max (efficacité) dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste (α).
α = 1, agoniste entier (not endogène, meilleure efficacité)
α < 1, agoniste partiel


- Efficacité A et B sont les mêmes et sont meilleurs que C
- Puissance de A > B > C à DE50

Attention ! Ne peut pas exprimer efficacité si effet max en % (chaque substance arrive à 100% de son efficacité max).

Agoniste : + il y a  d’interactions, + effet pharmacologique augmente.

Plus l’affinité d’un agoniste pour un récepteur est grande plus sa puissance est élevée.

c. Antagoniste du récepteur fixe

Antagoniste : toute molécule qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui bloque l’effet de l’agoniste endogène et des autres agonistes.

=>Courbe réponse en présence d’un agoniste (parce que sinon pas d’effet).

• Antagonistes compétitifs : entre en compétition avec l’agoniste (se fixe que le même site de liaison).

Déplacement des courbes vers la droite : effet max atteint toujours le même mais puissance de l’agoniste baisse (il faudra + d’agonistes pour un même effet de puissance).

Antagoniste surmontable (parce qu’avec beaucoup agoniste on peut quand même arriver à l’effet max) et réversible.
=>modifie la puissance mais pas l’efficacité de l’agoniste.

Lorsque l’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le même site que l’agoniste, il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste vis à vis du même site d’action. En présence de l’antagoniste, il est nécessaire d’augmenter la dose d’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence : les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d’agoniste plus élevées.
Ce déplacement est fonction de l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur et de la concentration d’antagoniste.

L’effet maximal est toujours obtenu mais avec une concentration d’agoniste plus élevée : l’antagonisme est dit surmontable ou réversible.

• Antagonistes non compétitifs : autre site que l’agoniste, site allostérique (sur même récepteur).

=>Courbe en présence et en absence d’antagoniste.


- Efficacité agoniste baisse quand présence antagoniste non compétitif (sert à rien d’augmenter le nombre d’agoniste car antagoniste ne l’empêche pas de se fixer).

- Puissance reste la même.


L’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur un site distinct du site de liaison de l’agoniste (site allostérique) et entraîne des modifications conformationnelles du récepteur avec diminution de l’affinité du récepteur pour son agoniste ; l’association de l’antagoniste au récepteur est pratiquement irréversible. Dans ce cas on observe une diminution de l’efficacité de l’agoniste : l’antagonisme est insurmontable.

d. Notion d’agoniste partiel

Agoniste partiel : induit un effet – max qu’un agoniste entier.

• Si le ligand endogène (donc agoniste entier) est absent ou présent en très faible quantité, l’agoniste partiel exerce l’action d’agoniste.

• Si le ligand endogène (ou un autre agoniste entier) est présent en grande quantité, l’agoniste partiel entre en compétition ave l’agoniste entier.

Si l’agoniste partiel présente une affinité suffisante (avec le récepteur) et/ou est présente en concentration suffisante pour déplacer un agoniste entier alors l’agoniste partiel exerce une action d’antagoniste car l’effet max sera inférieur à celui induit par l’agoniste entier.

• e. Notion d’agoniste inverse

Agoniste inverse : s’oppose aux effets d’un agoniste mais en + provoque une réponse inverse à celle de l’agoniste.

Ex : récepteurs aux benzodiazépines (sites se trouvant sur le récepteur GABA, récepteur canal).

3) Sélectivité

Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet spécifique.

Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique : son activité peut s’étendre à différents récepteurs mais avec des affinités plus élevées pour un récepteur donné que pour les autres. On parlera de molécule sélective pour tel ou tel récepteur.
On parle de sélectivité de liaison ou de sélectivité d’effet.

La sélectivité de liaison d’un ligand pour un récepteur R1 vis à vis d’un récepteur R2 est le rapport de
son affinité pour R2 sur son affinité pour R1. En pratique on considère que L est sélectif pour R1 vis à
vis de R2 si KD2/KD1 > 100.

La sélectivité de l’effet d’un médicament pour l’effet E1 (ex : effet pharmacologique recherché) vis à
vis de l’effet E2 (effet secondaire néfaste) correspond au rapport des DE50 (ou des CE50) : R= DE50
(pour E 2)/ DE50 (pour E 1). On considère que le médicament est sélectif pour E1 vis à vis de E2 si R > 100
(soit + de 2 unités logarithmique).

4) Variabilité de la réponse pharmacodynamique

• Variabilité entre individus (même dose pas même effet sur les individus).

• Variabilité intra individuel (même dose effet différent sur la même personne).

=>état physiologique (âge, grossesse…) ou pathologie du patient.

• Variabilité aux interactions médicamenteuses (si prend une substance peut modifier un autre effet de substance).

=>pharmacocinétique : la substance A va pouvoir modifier le devenir de la substance B dans l’organisme)
Ex : aspirine augmente la quantité d’alcool dans le sang car au 1er passage ne le dégrade plus.

=>pharmacodynamique : interactions médicament-site d’action.
Ex : récepteur GABA (GABA, benzodiazépines, barbituriques, alcool).

• Sensibilité réceptorielle individuelle d’origine génétique ou non.

• Aux effets propres des médicaments (tolérance, sensibilisation).

5) Tolérance et sensibilisation

Tolérance : baisse de l’effet pharmacologique d’une dose d’une molécule lors de l’administration répétée de cette même dose.

Tolérance croisée : induire une tolérance pour une autre substance (ex : administration répétée substance A puis administration substance B mais effet moindre à cause de la prise de la substance A auparavant). Souvent quand différentes substances appartiennent à la même classe psychopharmacologique.

Tolérance partielle : baisse de la réponse mise en évidence que pour certains effets induits de la substance (tous les effets ne sont pas diminués de la même façon).

A quoi est du cette tolérance ?

Désensibilisation des récepteurs :

• Baisse du nombre de récepteurs à la surface membranaire (« down regulation » des récepteurs). Soit il y a – de vésicules de transports des récepteurs ou il y a – de synthèse des récepteurs.

• Découplage entre le récepteur et son système effecteur (même si le ligand se lie il n’y a plus d’effet).

Sensibilisation : hausse de l’effet pharmacologique d’une dose d’une molécule lors de l’administration répétée de cette même dose (peut être du à l’augmentation du nombre de récepteur).