I/ Rappels

1) Neurones et cellules gliales

Neurone : corps cellulaire (soma) + prolongement : axones (collatérales ou pas, myélinisé (augmente la vitesse de transmission) ou pas) et dendrites (qui peuvent être multiples).

Forme selon la fonction : recevoir des informations, traiter, transmettre.

Les cellules gliales :

• microglie

• astrocytes

• oligodendrocytes (SNC) ou cellules de Schwann (SNP)

2) La synapse chimique

• Eléments pré-synaptique : une terminaison axonale

• Eléments post-synaptique : (cellules post-synaptique = neurones, cellules musculaires, cellules glandulaires)

• Fente synaptique

Taille de la fente synaptique :

• petite = synapse électrique

• grande = synapse chimique (messagers chimiques libérés par PA = neuromédiateurs)

3) Etapes de la neurotransmission chimique

Arrivée Potentiel d'action :

→ Dépolarisation des terminaisons axonales
→ Ouverture canaux calciques à voltage dépendant (VD)
→ entrée CA2+
→ Exocytose
→ Neuromédiateurs dans la fente synaptique
→ Interactions neuromédiateurs-récepteurs post-synaptique (membranaires)
→ Mécanisme de transduction du message chimique en message électrique
→ Genèse de PPSE ou PPSI (hyperpolarisation ou dépolarisation)
→ Elimination du neuromédiateur de la fente synaptique : dégradation enzymatique et/ou recaptage.

4) Les neuromédiateurs

a. Critères pour définir une substance comme neuromédiateur :

Synthèse dans le neurone pré synaptique : pour les neuromédiateurs non peptidiques, présence des précurseurs et enzymes nécessaires à la synthèse du neuromédiateur (N) dans le neurone pré-synaptique (pour être sur de la synthèse dans le neurone on doit trouver des précurseurs et enzymes not. dans les terminaisons axonales).

• Présence du N dans l’élément pré-synaptique (stockage), enfermés dans des vésicules (dans les terminaisons axonales).

• Libération : le N est libéré par exocytose suite à l’activation du neurone pré-synaptique par un mécanisme dépendant des ions CA2+.

• Fixation du N sur des récepteurs post-synaptiques spécifiques.

• Inactivation : élimination de l’activation dans la fente synaptique, mécanisme d’inactivation de N (enzymes de dégradation et/ou système de recaptage).

S’il manque une des ces étapes ce n’est pas considéré comme un neuromédiateur (c’est un messager chimique mais pas de cette classe là).

En fonction de son rôle :

Neurotransmetteur : transmet l’information.

Neuromodulateur : module l’information portée par un neurotransmetteur ‘augmente ou bloque).

Un neurone ne libère pas forcément qu’un neuromédiateur.
Ex : le neurone synthétise : neuropeptide + un neuromédiateur non peptidique
Il en libère plusieurs mais pas dans les mêmes proportions.
Neuromédiateur + neurotransmetteur => souplesse (peut limiter un effet par exemple).

b. Les neuromédiateurs peptidiques :

ARNm
→ Ribosome (traduction) associé au réticulum endoplasmique rugueux
→ Vésicules
→ Appareil de Golgi
→ Vésicules qui se déplacent dans tout l’axone
→ Synapse

Famille des opioïdes : endorphines, enképhalines et dynorphines

• Substance P

• VIP (vasoactive intestinal polypeptide)

• Galamine

• Neurotensine

c. Les neuromédiateurs non peptidiques

Les acides aminés :

• Glutamate : AA excitateur

• BAGA (acide gamma-aminobutyrique) : AA inhibiteur

• Glycine

L’acétylcholine

Les monoamines

Les catécholamines : dopamine (DA) et noradrénaline (NA) (+ adrénaline)
Indolamine : sérotonine (5-hydroxytryptamine 5-HT)

II/ Les systèmes de neurotransmission majeurs

1) Les acides aminés

a. Le glutamate : AA excitateur

Rentre dans la composition des protéines.

Synthèse : par le neurone

• précurseur : glutamine

• Enzyme : glutaminase

=> glutamate – vésicules (libéré par canal cation dépendant)

Récepteurs :

_ Ionotropes (perméables à, récepteurs canaux)

• NMDA (Na+, CA2+, sodium mais surtout calcium). NMDA a un site au niveau du canal qui lie le magnésium qui va bloquer le canal (ions NA+ et CA2+ ne peuvent pas passer). Site de liaison du magnésium à voltage dépendant = il faut que le potentiel de membrane soit suffisamment dépolarisé pour que le magnésium libère le canal (tant que le magnésium reste à sa place, pas d’effet du glutamate même quand il est fixé). Si fixation du glutamate + dépolarisation post-synaptique les ions calcium (et NA+) vont pouvoir passer.

• AMPA (NA+, K+, sodium et potassium)

• Kaïnate (Na+, K+)

Mais attention si grande dépolarisation entrée du glutamate par NMDA mais aussi AMPA et kaïnate, si trop de calcium entre, active trop d’enzymes et cela entraine la mort des neurones cellulaires.

_ Métabotropes

mGluR1 à mGluR8 (agonistes) (c’est la protéine G qui va les différencier).

Elimination de la fente synaptique :

recaptage du glutamate par les cellules gliales qui se trouvent autour de la fente synaptique, il est transformer en glutamine (précurseur) dans les cellules gliales et il repasse aux neurones puis réutilisation.
→ Transporteur neuronal et glial spécifique au glutamate.

Localisation :

• Dans de nombreuses structures (AA excitateur majoritaire dans le SNC)

• Projections efférentes et intrinsèques du cortex

• Projections thalamocorticales (du thalamus vers le cortex)

Implication dans des pathologies du SNC :

Neurotoxicité : mort neuronal (épilepsie, accident cérébro-vasculaire, traumatismes crâniens). Si trop de calcium entre, active trop d’enzymes et cela entraine la mort des neurones cellulaires.

Schizophrénie ? anomalie de la transmission glutamatergique.

b. Le GABA (acide γ-amino butyrique)

Ne rentre pas dans la synthèse des protéines.

Synthèse :

• Précurseur : glutamine

• Enzymes :

_ Glutaminase : formation de glutamate

_ GAD (glutamic acid decarboxylase) : formation du glutamate en GABA

Récepteurs :

• Ionotropes

• GABAa (Cl-)  (chlore)

_ GABA

_ Site aux benzodiazépines (BZD+)  agoniste qui potentialise l’effet du GABA, augmentation de la transmission inhibitrice du GABA

_ Site de l’alcool + (+ parce que augmente l’effet GABA)

_ Site des barbituriques +

=> 2 en même temps = dangeureux

_ Site de la picrotoxine – : antagoniste non compétitif, bloque le GABA mais ne se fixe pas au même endroit

Les agonistes BZD potentialisent l’effet du GABA, effet anxiolytique (baisse de l’anxiété) : quand GABA fixé + BZD fixés -> beaucoup de chlore passe. Augmentation de la fréquence d’ouverture du canal et augmentation de l’affinité entre GABA et site de fixation (pour une même quantité de GABA effet augmente).

Les agonistes inverses BZD diminuent l’effet du GABA, effet anxiogène (hausse de l’anxiété).

• GABAc (Cl-)

Métabotropes
GABAb : transduction, hyperpolarisation (effet inhibiteur du GABA)

Elimination de la fente synaptique : recaptage, transporteur neuronal et glial spécifique au GABA

Localisation :

Interneurones dans de nombreuses régions (neurones locaux, neurone dont l’axone ne sort pas de la structure).
Neurones de projection (corps cellulaire dans une structure, axone très) (3 voies principales) :
Voie striato-pallido-thalamique (stiatum vers le thalamus par le pallidum)
Voie striato-nigro-thalamique (par substance noire)
Voie striato-nigro-tectale (tectum)

Implication dans des pathologies su SNC :

Epilepsie : déficit de transmission inhibitrice, donc ne limite plus l’excitation  (neurones excessivement excitables = trop de transmission)

Anxiété : augmentation de la transmission GABAergique, + forte dose : effet sédatif (ex : Valium, agoniste au site BZD). Anxiété fait référence à différents troubles.

Chorée de Huntington : dégénérescence des neurones GABAergiques striato-nigraux (striatum-substance noire).

2) L’acétylcholine

Otto LEVY, 1920.

Synthèse :

• Précurseurs : choline et acétylcoenzyme A

• Enzyme : choline acétyltransférase (ChAT)

Récepteurs :

• Ionotropes: nicotiniques: canaux Na+ et Ca2+ (sodium + calcium) (Nicotine mime les effets de l’acétylcholine).

• Métabotropes: muscariniques: M1 à M5.

Elimination de la fente synaptique :

• Dégradation enzymatique : acétylcholinestérase (AChE).

• Choline résultante recaptée par un transporteur (système de captage à haute affinité) (à nouveau dans les éléments pré-synaptiques, réutilisation).

Localisation :

_ Interneurones (beaucoup dans striatum)

_ Neurones de projection  (Classification de MESULAM)

Neurones cholinergiques de la base antérieure du cerveau :

• Ch1 et Ch2 : neurones situés dans le septum médian et le bras vertical de la bande diagonale de Broca qui innervent l’hippocampe (voie septo-hippocampique).

• Ch3 : neurones situés dans le bras horizontal de la bande diagonale de Broca qui innervent le bulbe olfactif et le cortex cingulaire.

• Ch4 : neurones du noyau basal de Meynert qui innervent le cortex cérébral et l’amygdale.

Autres neurones cholinergiques :

• Ch5 et Ch6: neurones situés dans le tronc cérébral (tegmentum pédonculopontin et tegmentum latérodorsal) qui  innervent le thalamus et l’hypothalamus (importance dans veille/sommeil).

• Ch7 et Ch8

Implication dans des pathologies du SNC

Maladie Alzheimer (surtout Ch4, Ch1 et CH2) : acétylcholinestérase inhibé : pas de dégradation totale acétylcholine.

3) Les monoamines

a. La sérotonine

Sérotonine: 5-hydroxytryptamine (5-HT)

Synthèse :

Précurseur : tryptophane (AA essentiel) (essentiel parce qu’on en trouve que dans la nourriture)
Enzymes :
tryptophane hydroxylase : formation de 5-hydroxytryptophane
décarboxylase des AA aromatiques : formation de 5-HT

Récepteurs :

- 14 récepteurs différents
- 1 seul est un récepteur ionotrope : 5-HT3, les autres sont des récepteurs métabotropes.

(Le type de récepteur post-synaptique dépend de la cellule donc effets différents en fonction du récepteur présent).

Elimination de la fente synaptique :

Système de recaptage spécifique de 5-HT (transporteur spécifique pour la sérotonine).

Dégradation :

Dans le cytoplasme : d’abord MAOA (monoamine oxydase A dans mitochondries) puis aldéhyde déshydrogénase.

Localisation :

Noyaux qui synthétisent la sérotonine = noyaux du Raphé dans TC, il y en a 9 (innervation de l’ensemble de l’encéphale)
Projections descendantes dans le bulbe not. Vers moelle épinière
Projections ascendantes dans le pont vers l’ensemble du cerveau

Implication dans des pathologies du SNC :

Dépression : la majorité des antidépresseurs augmente la transmission sérotoninergique (dysfonctionnement sérotoninergique et noradrénaline).
1957 = 1er antidépresseur, depuis peu de progrès, molécules visent toujours les mêmes cibles.

b. Les catécholamines : dopamine et noradrénaline

Synthèse :

_ Précurseur : tyrosine (AA)
_ Enzymes :

• tyrosine hydroxylase : formation de L-DOPA

• DOPA décarboxylase : formation de dopamine

• Dopamine b-oxydase : formation de noradrénaline

Récepteurs :

Tous métabotropes

Dopamine : 5 sous-types (D1 à D5).

Noradrénaline : 2 classes a et b chacune ayant des sous-types (6a et 3b).

Elimination de la fente synaptique :

Système de recaptage spécifique de la noradrénaline ou de la dopamine (transporteur) transporteur différents pour chacun.

Dégradation enzymatique dans la fente synaptique : sous l’action de la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) (dans les 2).

Dégradation :

Dans le cytoplasme des neurones : MAOA (noradrénaline) et MAOB (dopamine) ou COMT.

Localisation :

DA :

Substance noire vers striatum (voie nigrostriée, voie dopaminergique, importance dans la motricité maladie de Parkinson).

Aire tegmentale ventrale vers système limbique (voie mésocorticolimbique, voie de la récompense).

• Voie mésolimbique (ATV -> noyau accumbens)

• Voie mésocorticale (ATV -> corticales frontales)

NA : locus coeruleus (tâche bleue)

Afférences descendantes : moelle épinière + cervelet
Afférences ascendantes : cortex cérébral

Implication dans des pathologies du SNC :

Dopamine :

• Maladie de Parkinson : dégénérescence des neurones nigro-stiataux (plus de contrôle des mouvements volontaires)

• Schizophrénie ? certaines voies dopaminergiques hypofonctionnement, d’autres hyperfonctionnement (plutôt sur celle là qu’on agit).

• Voie mésolimbique : processus de récompense, implication dans la dépendance et/ou addiction.

Noradrénaline :

• Dépression